秘诀汇集 Science综述 | 微生物菌群与人类癌症

几个世纪以来，微生物在癌症形成、诊断、预后和治疗中的作用一直存在争议。最近的研究却发现，细菌、病毒和/或真菌在癌症中无处不在，是癌症免疫治疗的关键因素，并且可用于治疗癌症转移。虽然有这些发现，但是已知直接导致癌症的微生物数量仍然很少。根据现代癌症生物学来批判性地评估和建立这些证据的框架是一项重要的任务。在这篇综述中，我们描述了微生物在癌症中的因果和辅助作用，并追踪了它们通过宿主免疫系统产生的影响，本文将其定义为免疫肿瘤学-微生物组轴（immuno-oncology-microbiome axis）。我们进一步回顾了肿瘤内微生物的证据，总结了操控宿主肠道或肿瘤微生物菌群的方法，并预测接下来可能的发现。

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癌症和人类微生物菌群的历史紧密交织在一起。早在公元前1550年，埃及医生伊姆霍特普在《亚伯斯古医籍》中就提出了一种治疗肿瘤(肿胀)的粗略方法，即在伤口处敷上膏药，然后切开引起感染。在13世纪，佩雷格里恩·拉齐奥西描述了他的脓毒性、溃疡性胫骨恶性肿瘤的自发消退，为此他在1726年被封为圣徒。在传染病的细菌理论建立后，威廉·布施和弗里德里希·费莱森在19世纪晚期独立报道了化脓性链球菌感染与几个患者的自发性肿瘤消退有关。此后不久，癌症免疫治疗先驱威廉·科利开始在晚期癌症患者身上测试一种有高度争议的、有时是致命的活的或热致死的链球菌和沙雷氏菌种疫苗，后来才显示出在约30%的患者中产生> 10年的无病生存率(总共210例中的60例)，这代表了免疫疗法的首次有意尝试。与此同时，托马斯·格洛弗和弗吉尼亚·利文斯顿-惠勒有争议地声称，细菌可以从肿瘤中培养出来，细菌疫苗对肿瘤有效，并提出了癌症的普遍细菌起源。这些早期的治疗方法和理论充满了错误：利文斯顿-惠勒的Progenitor cryptocides细菌是癌症“病因”，被证明是皮肤共生的表皮葡萄球菌Staphylococcus epidermidis(一种常见的污染物)，格洛弗的发现不能被美国国立卫生研究院的研究人员重复。由于没有机械性的证据、不可再现的结果和危险的疗法，癌症的细菌理论被否定了。1911年，裴顿·劳斯在鸡身上发现了一种可传播的致癌病毒后，癌症的病毒理论开始流行。随后长达数十年的寻找每一种癌症背后的病毒研究将疱疹病毒、人乳头瘤病毒和肝炎病毒与癌症发生联系起来，但未能找到一种可以导致大多数人类癌症的病毒，之后该理论被体细胞突变假说超越。现在，经过人们对癌症数十年的深入研究，从以体细胞突变和宿主为中心的观点上，发展出新的理论见解，即微生物可能在癌症诊断、发病机制和治疗中发挥着广泛的作用。它重新评估了对生长在人体内的大量微生物(数量大致等于人类细胞)，超过人类基因组基因数量约100倍的微生物基因的作用，及其产生的多样性代谢变化，和对宿主免疫系统发育和活性的影响(包括抗肿瘤免疫监控)。尽管大多数研究提出的癌症-微生物关系集中在肠道菌群，但最近的研究也通过结合成像、测序和培养技术，以及基因工程和无菌小鼠模型，揭示了肿瘤内微生物菌群的存在、代谢活性和功能重要性。这些研究提出了许多关于微生物和癌症的问题。根据已知的以宿主为中心的癌症特征，应该如何看待微生物？微生物在多大程度上造成癌症，是因果关系、共同影响还是被动影响？如果肿瘤微生物存在，它们有治疗意义吗？微生物在患者管理中扮演什么角色？考虑到这些问题，本综述旨在批判性地评估微生物在癌症中的已知作用，并概述评估其临床应用的后续步骤。

癌症微生物菌群概述

在地球上大约1012种不同的微生物物种中，只有11种被国际癌症登记协会(IACR)标记为人类致癌物，或称“oncomicrobes”。这些微生物每年导致约220万例病例(约占全球癌症病例的13%)，其流行病学、分子机制和临床研究已得到广泛论述。强有力的实验证据表明，额外的微生物通过基因毒素介导的诱变引发癌症；特别是大肠杆菌素(一种DNA烷化剂)，细胞致死性扩张毒素(CDT)，以及脆弱拟杆菌毒素(Bft, 活性氧(ROS)产生者)导致在结肠直肠癌、头颈癌和泌尿道癌中发现的突变信号。实验证据还表明，一些具有毒力因子的微生物通过E-钙粘蛋白-Wnt-β-连环蛋白信号放大肿瘤发生，包括来自具核梭杆菌的FadA和来自几个沙门氏菌菌株的AvrA。根据目前的流行病学和实验证据，几十种微生物可以直接导致癌症。越来越多的证据表明，一类重要的“共谋”微生物虽然不足以导致癌症，但也促进了癌症的发生。这一类包含生物活性代谢物的微生物菌群，在实体肿瘤的发生发展中可能具有作用。免疫系统很少引发早期病变，但可以通过肿瘤间质反馈回路、炎症或功能失调的免疫监视促进进展。一个例子是常见的p53突变仅在微生物产生没食子酸存在下是致癌的，而在肠道中是保护性的，无论是在体内还是在类器官中，这表明微生物-功能基因组相互作用。第二种是微生物产生的次级胆汁酸，它降低肝窦CXCL16的表达(CXCR6的唯一配体)，并防止CXCR6+自然杀伤T细胞聚集和肝癌免疫监视——这种致癌作用会通过万古霉素治疗消除。第三个来自于Kras突变和p53缺失不能在无菌或抗生素治疗的小鼠中产生肺癌：共生肺微生物菌群促进γδ T细胞的扩张和活化，γδ T细胞通过局部白细胞介素-17 (IL-17)和IL-23释放驱动促肿瘤炎症。这些例子说明了微生物或微生物功能是如何与癌症共同作用而不是直接导致癌症的。与少数真正的微生物相反，许多复杂的微生物及其功能是广泛而未被研究的。共生微生物需要介质来促进肿瘤的发展，局部或远距离调控肿瘤的进展和治疗效果。与已知的因果机制一起，这些“共谋”机制的多样性及其与以宿主为中心的癌症标志的关系值得注意(图1)，但它们需要更严格的实验和跨队列验证来确定临床流行率和实用性。

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图1、微生物机制与癌症特征交叉的例子微生物来源的代谢物、基因毒素和抗原影响宿主抗肿瘤免疫、炎症、能量学、细胞信号传导和转移。dsDNA，双链DNA；mAb，单克隆抗体；MDSC，髓源性抑制细胞；MMP，基质金属蛋白酶；NKT细胞，自然杀伤T细胞；SCFAs，短链脂肪酸。    了解微生物在全身的分布对于了解它们与癌症的关系非常重要。大约3 × 103种微生物物种的4 × 1013个微生物细胞栖息在人体内：这些细胞中约97%是结肠内的细菌，~ 2 ~ 3%是结肠外的细菌(近肠、皮肤、肺等)。还有~ 0.1%到1%是古细菌和真核生物(包括真菌)。感染人类的病毒和噬菌体的数量和多样性可能更大。结肠细菌的高密度被认为驱动了哺乳动物肠道中大多数已知的微生物免疫调节作用，肠道是体内最大的免疫器官，但器官特异性共栖可能发挥其自身压倒一切的影响。Nejman等人使用qPCR对16SrRNA进行定量来估计黑色素瘤、肺、卵巢、胶质母细胞瘤、胰腺、骨和乳腺癌组织切片中40 ng DNA的细菌数量。假设组织同质性和每个癌细胞8 pg的DNA(基于来自全基因组泛癌分析项目的2.36个平均肿瘤倍性)，Nejman等人的数据表明平均泛癌百分比细菌组成为0.68%细菌，单个肿瘤的细胞计数范围从无细菌到接近70%细菌。将该百分比细菌组成应用于三维和平面环境相当于每1 cm3肿瘤约105至106个细菌或约34个细菌/mm2[假设5000个细胞/mm2]，后者相当于最近泛癌队列中约21个细胞/mm2的平均PD1+ T淋巴细胞肿瘤核心密度。这些细菌组成估计仍有待在其他队列和癌症类型中得到证实，并用正交方法进行验证。此外，这些微生物分类群和功能中的哪一个能够影响宿主，尽管它们的丰度很低，仍然是未知的，在营养丰富和免疫抑制的空间中仅仅是乘客的比例也是未知的。

肠道和肿瘤微生物菌群之间的相互作用机制

肠道微生物菌群可以调控肿瘤的微生物的许多功能，通常是通过免疫调控进行。已知的微生物机制可以控制肠道上皮屏障的非造血和造血成分，调节初级和次级淋巴器官活动，并调控肿瘤微环境(TME)的免疫。我们将这些免疫介导的相互作用和集体反馈回路定义为免疫肿瘤学-微生物组(IOM)轴(图2)。肠道-TME互作，特别是在非胃肠道癌症，仍然是一个关键的发现领域。

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图2、免疫肿瘤学-微生物组轴（IOM）定义

肠道和TME微生物菌群调节宿主代谢和免疫，最终影响抗肿瘤免疫。(A)肠道微生物代谢产物和副产物影响宿主淋巴和骨髓生成，包括在异体HSCT和放疗期间。(B)环磷酰胺(CTX)——来源于肠道上皮的损伤使大肠杆菌易位和抗肿瘤免疫成为可能。(C)双歧杆菌属物种或其抗原的肠道易位可增加IFN-I信号传导和抗肿瘤免疫。TME的微生物可以是免疫抑制的(通常是PRR介导的)或免疫原性的，包括形成对免疫疗法的反应。癌症(neo)抗原可能通过分子模拟与微生物共享表位。微生物血源性扩散或定殖微转移可以完成这个起源于肠道的反馈回路。CTL，细胞毒性T淋巴细胞；DC，树突细胞；GALT，肠相关淋巴组织；MAMPs，微生物相关分子模式；mLN，肠系膜淋巴结；NK细胞，自然杀伤细胞；OMVs，细菌外膜小泡；SCFAs，短链脂肪酸；TIL，肿瘤浸润淋巴细胞。肠道菌群对初级淋巴器官的影响异体造血干细胞移植(HSCT)后，强大的免疫重建可以有效控制患者复发和移植相关死亡率。最近的一项多中心、多国临床试验表明，异体HSCT移植后，较高的肠道微生物多样性与较低的患者死亡率显著相关。此外，在一项异体HSCT试验中，对超过10,000份纵向粪便样本的患者血细胞计数的每日变化差异进行了共同分析，免疫重建动态与肠道微生物菌群组成密切相关。在小鼠模型中也证明了肠道菌群、营养、移植后骨髓和胸腺细胞，以及淋巴和骨髓生成之间的联系。肠道微生物耗竭会损害骨髓移植后的全身感染清除，并使小鼠对半致死剂量的辐射敏感。微生物来源的化合物可以通过产生丙酸盐和色氨酸代谢物，或通过释放已知维持骨髓来源的骨髓细胞和中性粒细胞功能的微生物相关分子模式(MAMPs)来保护免受辐射诱导的造血损伤。这种效应可以部分解释为RIG-I的内源性配体(如3pRNA和来自病毒、噬菌体或细菌的RNA)的递送，其可以诱导肠细胞中的保护性I型干扰素(IFN-I)信号传导和肠屏障修复。移植后的淋巴生成也依赖于从饮食中获得的能量，并可能依赖于其基因组储备编码碳水化合物活性酶的菌属。肠道菌群对适应性免疫的影响肠道菌群具有广泛的作用，在稳态和肿瘤发生过程中有助于宿主免疫调控。抗癌疗法已经证明了不同的共生体和保护性抗肿瘤T细胞反应之间的强联系：(i)环磷酰胺使希雷氏肠球菌能够转移和刺激致病辅助性T细胞17 (TH17)响应，以及使IFN产生CD8+ T细胞效应物，进而可以检查肉瘤和肺腺癌模型中肿瘤生长；(ii)在一些黑色素瘤患者中，细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (CTLA-4)的阻断允许粪便中调控Toll样受体4 (TLR4)和IL-12依赖性TH1反应和治疗效果的多形拟杆菌和脆弱拟杆菌的相对富集；(iii)抑制程序性细胞死亡蛋白1和/或其配体[PD-(L)1]导致针对黑色素瘤的T细胞的启动效应，并且当宿主在其微生物组中含有双歧杆菌物种时更有效；(iv)全身照射后针对黑色素瘤的过继性T细胞转移功效取决于微生物菌群的组成、肠道细菌的易位和宿主TLR4信号传导；(v)奥沙利铂诱导的回肠细胞死亡反向控制回肠中免疫原性的韦荣球菌科和耐受性的梭杆菌科比例，指示结肠癌中抗肿瘤滤泡性T辅助细胞和有害TH17反应之间的平衡。在大多数模型中，来自肠相关淋巴组织(GALT)、脾脏或肿瘤引流淋巴结(LN)的树突状细胞（DC）可以感知各种共生体(双歧杆菌、脆弱芽孢杆菌、粘蛋白拟杆菌、类杆菌、拟杆菌S24-7)，通过IFN-I和IL-12介导的途径催化免疫反应。除了提供DC辅助物之外，肠道菌群代表了一种抗原来源，可以引发全身共生特异性T细胞反应。在同源自身抗原的情况下，这些共生特异性免疫反应对宿主可能是有害的或保护性的，这取决于所涉及的肽。例如，Gil-Cruz和同事证明了多形芽孢杆菌衍生的β-半乳糖苷酶和宿主心肌肌球蛋白重链6之间的同源性如何驱动致命的自身免疫性炎症性心肌病；相反，Nanjundappa和其他人报道了类杆菌属物种衍生的整合酶和宿主胰岛特异性葡萄糖-6-磷酸酶催化亚单位相关蛋白(IGRP)之间的交叉反应，如何劫持自身反应性CD8+ T细胞来抑制结肠炎。最近的研究进一步扩展了这一交叉反应同源物列表，以包括外源性饮食抗原，特别是在HLA-DQ2.5介导的乳糜泻的情况下醇溶蛋白表位和肠道荧光假单胞菌衍生的琥珀酰谷氨酸去琥珀酸酶。癌症和微生物抗原之间的分子模拟也暗示该现象的存在。H-2Kb限制性T细胞免疫反应针对不同肠球菌菌株感染噬菌体与致癌驱动因子(PSMB4)交叉反应。口服含有这种噬菌体的大肠杆菌菌株后，在用环磷酰胺或抗-PD-1抗体治疗期间，可增强噬菌体特异性T细胞反应，有效对抗过表达PSMB4的肠外肿瘤。类似地，靶向短双歧杆菌共生菌中表达的表位SVYRYYGL (SVY)的T细胞与小鼠黑色素瘤B16-SIY表达的模型新抗原SIYRYYGL (SIY),发生交叉反应。此外，一些对天然黑色素瘤表位有特异性的人类T细胞被发现能识别微生物肽，这表明了其临床重要性。然而，增强抗肿瘤免疫的分子模拟物以外的机制也必须存在。例如，Tanoue和他的同事发现了一种11种细菌的混合物，在免疫检查点阻断的情况下，它增加了肿瘤抗原特异性CD8+ IFN-γ+ T细胞，这些细胞与微生物抗原没有交叉反应，也不是来源于结肠。源自肠道的代谢物也能调节免疫反应。当万古霉素通过增加CD8+ T细胞启动消除梭菌属衍生的免疫抑制代谢物)时，肿瘤病灶的放射治疗更有效；相反，肠道微生物来源的丙酸盐和色氨酸途径代谢物-3-甲醛、犬尿烯酸CTLA-4阻断的耐药性相关，伴随着调节性(Treg)比例的增加，T细胞激活的减少，以及对白介素-PD-1治疗期间更长的无进展生存期相关。此外，益生元粘蛋白增加粘蛋白的体外生长，降低了肠道微生物菌群和-6、白细胞介素-10、白细胞介素-23细胞因子的血清水平；值得注意的是，益生元菊粉通过不同的作用模式发挥作用，促进肠道中双歧杆菌物种的优势，增强脾脏细胞毒性MEK抑制剂的耐药性。 肠道菌群对TME的影响肠道生态系统可以通过影响免疫环境、骨髓和淋巴细胞的流入以及炎症和代谢模式来影响局部和远处的肿瘤形成。肠道微生物菌群的分泌成分可能很重要：例如，外膜小泡TME向(CXCL10，Gpr109a依赖性诱导结肠上皮中的NOX2介导的髓系细胞-α(TNFα)(IL-1β、Cxcl10)的产生对TLR4-/-状态减弱了这种响应和肿瘤坏死因子依赖性早期肿瘤坏死。为了支持共生菌对发展中的癌症的辅助作用，巴氏杀菌的粘蛋白青霉或其菌毛样α的细胞毒性Tet 2-/-小鼠的自发性肠道细菌移位也导致白血病前期骨髓增生-6依赖的方式导致白血病。一个完整的肠道微生物菌群后来被证明是防止遗传易感小鼠白血病进展所必需的。肠粘膜的非造血成分也与TME相关。基因缺陷小鼠和BM嵌合体确定了RNF5(一种E3泛素连接酶)在严重黑色素瘤免疫监测中的作用。Rnf5-/-小鼠表现出抗菌肽分泌减少和回肠隐窝细胞死亡增加，引起肠道微生物群落组成的变化。肠损伤扩大了表达CCR7的树突状细胞向Peyer’s斑、mLNs和黑色素瘤引流LNs的移动，增加了产生γ-干扰素的T淋巴细胞肿瘤浸润。确定Rnf5-/-特异性微生物效应，将Rnf5-/-小鼠与野生型小鼠共饲养，或给予抗生素，在Rnf5-/-动物中口服灌胃后过量存在的11种物种(拟杆菌属和拟杆菌属)可以恢复肿瘤侵袭性。在另一项研究中，奥沙利铂诱导的隐窝caspase 3/7依赖性回肠凋亡与回肠粘膜中免疫原性细菌占优势相一致。这些共生菌群调控mLNs中滤泡性辅助性T细胞启动效应，最终导致小鼠和患者的B细胞活化、免疫球蛋白产生和结肠癌浸润性淋巴细胞浸润(TILs)。抗CTLA-4诱导的肠屏障功能障碍对于双歧杆菌来源的肌苷的系统移位也至关重要，通过在DC共刺激的背景下激活T细胞特异性腺苷2A受体(A2AR)信号，进而促进TH1激活和抗肿瘤免疫。这些例子说明屏障损伤伴随着局部微生物组的偏离或微生物代谢物的转移，这反过来使树突状细胞到GALT内外，并通过活化的辅助性或细胞毒性T细胞促进肿瘤床浸润。(AA)被粘蛋白杆菌用作能源，并抑制依赖AA治疗的药理功效。粘蛋白杆菌的免疫调节作用，包括在AA在雄激素非依赖性前列腺癌中的疗效，尽管这仍有待在大量患者队列中进行测试。这些类型的双向药物TME的许多影响似乎抑制了局部抗肿瘤免疫。此外，据报道，肿瘤内微生物通过分泌的基因毒素，尤其是(i)胃肠道和泌尿道诱变具有癌症特异性作用；CagA介导或γδ T细胞介导的炎症；(胞苷脱氨酶降解吉西他滨(iv)胰腺癌中通过宿主(v)通过上调乳腺癌中的肿瘤基质金属蛋白酶或降低肺癌中的肿瘤免疫监视的转移。免疫学上，肿瘤内微生物通常通过模式识别受体TILs的比例较低，包括CD4+CD25+FoxP3+ Tregs，如在结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌和肺癌中观察到。然而，在某些情况下，肿瘤内细菌或其抗原的注射可能相反地提供免疫刺激作用，正如SCID-beige和(如阿霉素TME转化为免疫原性。然而，越来越多的临床证据表明，系统性抗生素消除了免疫检查点阻断的功效，降低了患者的生存率。在血液系统恶性肿瘤中，临床前证据表明了一种谨慎的平衡，即抗生素或肠道细菌移位可在遗传易感宿主中引发白血病进展。改变微生物菌群的益生元、后生元和饮食干预也很有希望。最近详细回顾了饮食对癌症的影响，有许多流行病学联系，但很少有因果机制。饮食数据收集方面的困难阻碍了强有力的结论，但是可以揭示饮食摄入和伴随的小分子效应物的代谢组学数据在未来可能会有所帮助。益生元)如抗性淀粉、菊粉和粘蛋白在临床前模型中很有前景，可以提高黑色素瘤和结肠癌的抗肿瘤免疫和治疗响应，并且正在进行临床试验NCT03870607、(微生物来源的分子(FMT)、特定微生物菌群的施用和商业益生菌来调节癌症。FMT的长期疗效和稳定性仍然未知。抗生素预处理、给药途径、调节频率和饮食建议等因素使临床靶向肠道微生物变得复杂FMT可能增强抗肿瘤免疫和潜在的临床反应(图10,000倍的积聚。这种对肿瘤组织的亲和力提供了一个创造性的药物策略，建立从合成生物学到癌症治疗的天然桥梁，由此细胞毒性有效载荷可以被肿瘤返回细菌进行编码，用于程序化递送5，G)。迄今为止，大肠杆菌、双歧杆菌、李斯特菌、志贺氏菌、梭菌、乳球菌、弧菌和沙门氏菌的基因减毒型、营养缺陷型和诱导型已被改造，并在临床前模型中通过静脉、瘤内和口服给药途径显示出抗肿瘤功效。虽然一些方法是基于通过细菌的吞噬吸收在细胞内递送药物，但其他方法将细菌编程为充当”，作为定殖的一部分，在细胞外持续产生和释放有效载荷。一种有趣的通用方法是实施工程细菌裂解，只有当达到预定的细菌种群密度时，才能产生或释放抗肿瘤蛋白。这大大减少了细菌菌落的大小，防止了全身毒性。TME释放趋化因子、溶血素或促凋亡蛋白，或所有这三种物质。随着细菌种群被编程为产生-再生长周期，来进行药物的循环输送。CD47的抗体片段纳米体，肿瘤可以过度表达该抗体片段，进而抑制CD8+ T细胞反应，阻止了转移并介导了脓肿效应，这也使远端非注射肿瘤消退。这种方法进一步排除了宿主贫血和血小板减少症，后者通常在系统性(图(图(图BCT临床疗效的明确证明和最小的全身毒性可以显著增加癌症治疗设备。 

癌症微生物组展望

365站群过去20世纪初困扰研究人员的许多关键问题——今天仍然是基于微生物的癌症诊断、预测和外源微生物治疗的挑战。需要使用精心挑选的样本来限制和减轻潜在污染的额外队列，以帮助描述和理解肿瘤内微生物对癌症发生发展和治疗响应的影响。需要努力来检查非细菌与癌症、胃肠和肿瘤内的关系，以及它们的功能，特别是与已知细菌功能的关系。有必要进一步开展联盟层面的工作，以评估技术变量DNA提取、样本处理、生物信息学方案“金标准15个实验室和<span times="" new="" roman",="" serif;="" letter-spacing:="" 0px;="" font-weight:="" normal; style="margin: 0px; padding: 0px; outline-style: initial; outline-width: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;">9个生物信息学方案中对粪便扩增子测序的分析。这些挑战中的许多将得到多中心、纵向、协同努力研究癌症微生物菌群的帮助，类似于TCGA在阐明体细胞突变景观中的作用，包括联合肿瘤、血液和粪便收集，多组学数据生成，以及实验污染控制的结合(图6)。微生物菌群调节试验的完成对于指导临床应用和增加癌症治疗医疗设备也是至关重要的，新的证据表明在免疫治疗难治性黑色素瘤患者中使用FMT调节肠道微生物菌群，与临床响应以及肠道和肿瘤免疫微环境的变化有关。在群落和单个微生物尺度上的深入功能分析，可能是阐明微生物-免疫-癌细胞机制相互作用所必需的。正如最近大肠杆菌素诱变研究所证明的，具有免疫和微生物生态位或工程菌和代谢物，可能进一步有助于验证或反驳致癌作用中的微生物因果关系或辅助作用。尽管仍然存在许多挑战，但更好地理解微生物在癌症中的作用，可能会为改善患者护理提供一种强大的新工具包。 

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 图6、表征癌症相关微生物菌群及其功能影响的研究设计从纵向队列和多区域取样开始，有机会对癌症相关微生物菌群的存在和功能进行大规模鉴定。现有工具可用于收集宿主免疫细胞、癌细胞、微生物菌群和代谢物的多组学信息。然后，患者肿瘤和肠的体外和体内疾病模型，可用于验证或反驳给定微生物(或其代谢物)的预测功能影响和机制，以及其致癌因果关系。MALDI-TOF，基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱。 

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